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Nachdem eine Maschine auf dem New Yorker Flughafen JFK gelandet ist, dringt kein Lebenszeichen mehr von den Menschen an Bord nach außen. Aufgrund der Befürchtung, die Passagiere könnten einer Krankheit zum Opfer gefallen sein und ein potentiell gefährliches Virus eingeschleppt haben, wird das Center for Disease Control hinzugerufen, das unter der Leitung von Dr. Ephraim Goodweather (Corey Stoll) den Fall untersuchen soll.
Als dieser mit seinem Team das Flugzeug betritt, muss er feststellen, dass tatsächlich fast alle der über 200 Reisenden unter mysteriösen Umständen verstorben zu sein scheinen. Jedoch treffen er und seine Kollegin Dr. Nora Martinez (Mía Maestro) inmitten der Toten auch auf vier Überlebende, die sich jedoch nicht daran erinnern können, was vorgefallen ist, und erst einmal in Quarantäne gesteckt werden.
Als sie jedoch zunehmend merkwürdige Symptome aufweisen und dann auch noch die Körper der restlichen Flugpassagiere spurlos aus dem Leichenschauhaus verschwinden, erkennt Goodweather nach und nach, dass er es mit einer uralten Bedrohung zu tun hat, die die ganze Menschheit vernichten könnte.